Leighton era hijo del artista Charles Blair Leighton (1823–1855) y Caroline Leighton (de soltera Boosey). Se educó en la University College School , y se fue a los 15 para trabajar para un comerciante de té.

Deseando estudiar arte, asistió a clases nocturnas en South Kensington y luego a la escuela Heatherley's School en Newman Street, Londres. A los 21 años ingresó en las escuelas de la Royal Academy . Entre sus primeros encargos se encuentran ilustraciones monocromáticas para Cassell's Magazine y su Book of British Ballads . Su primera pintura que se exhibió en la Royal Academy fue A Flaw in the Title en 1874; se vendió por £ 200. Pronto abandonó las ilustraciones "en blanco y negro" y trabajó durante el resto de su carrera en óleo sobre lienzo.Se casó con Katherine Nash en 1885; tuvieron un hijo, el pintor EJ Blair Leighton, y una hija.

Expuso anualmente en la Royal Academy hasta 1920

Leighton nació en Scarborough en una familia dedicada a los negocios de importación y exportación. Estudió en la University College School, Londres. Recibió su educación artística en el continente europeo, primero de la mano de Eduard Von Steinle y después de Giovanni Costa.

A la edad de 24 años viajó a Florencia, donde asistió a la Academia de Florencia y pintó la procesión de la madonna de Cimabue a través de Borgo Allegri. Vivió en París desde 1855 a 1859, allí conoció a Ingres, Delacroix, Corot y Millet.